摘要：本文发明公开了一种不对称β-碳烯醛反应。来自具有合适电子性质的受保护肼的氮原子容易地表现为亲核试剂。将氮亲核试剂加入催化产生的N-杂环-卡宾结合的a，β-不饱和酰基偶氮中间体不对称地构建新的碳-氮键。我们的催化反应中的吡唑烷酮产物是生物活性分子中常见的支架，可以很容易地转化成有用的化合物，如β-氨基酸衍生物。碳氮（C-N）键在天然产物，药物化合物和包括聚合物材料的其它功能分子中是普遍存在的。开发C-N键非对称构建的有效方法，是有机合成中的重要目标。特别地，在醛和酯的β-碳原子上直接安装氮原子可以最有效地获得有用的β-氨基酸及其衍生物。

正文：已经探索了N-杂环卡宾（NHC）有机催化剂来活化醛和羧酸酯以产生具有反应性碳原子的中间体。例如，烯醇或饱和酯的NHC介导的反应可以产生与亲核β-碳原子的高烯醇化物中间体（I）（图1a）。，I的亲核β-碳原子关于形成新碳碳键已被广泛研究。使用高烯醇中间体形成C-N和C-O键也出现在几项研究中。具体来说，Scheidt，Ying，Zhong，Ma和She的组别已经报道了I与亲电子氮原子反应形成C-N键。Rovis组以及我们组通过自由基途径实现了I型b碳C-O键的形成。相比之下，加入NHC催化剂至α，β-不饱和酯或NHC结合的高烯醇中间体的氧化可有效生成α，β-不饱和酰基偶氮中间体II（图1b）。这种激活模式（通过II）为醛或酯的β-碳原子官能化提供了互补的方法，因为亲电的β-碳原子（II）可以原则上与大量的亲核试剂反应。有些不幸的是，到目前为止，几乎所有涉及II的亲电性b-碳原子的反应仅限于碳-碳键的形成。据我们所知，Hui和同事所报道的，只有一个在级联反应中向II添加芳基胺单元的例子。II的β-氨基化的一些内在挑战包括：1）II的β-碳原子的相对弱的亲电性，以及2）氮亲核体与II的酰基偶氮基部分之间竞争的酰胺键形成。

图1.烯醇和羧酸衍生物的NHC催化的β-碳原子官能化。Ts=4甲苯磺酰基。

我们在此报告一个亲核中心的氮肼催化生成的α，β-不饱和酰基唑中间体（图1C）。通过使用具有适当保护基团的肼来调节氮亲核试剂的反应性。我们的反应在一个烯醛的β-碳原子上安装一个氮原子，并提供了一个吡唑烷酮加合物，产率高，对映选择性好。在五元环中具有氮-氮（N-N）键的吡唑烷酮加合物被广泛地发现为天然产物和生物活性分子如氮杂广谱素和苯二酮的核心支架。值得注意的是，通过手性拆分或光学吡唑烷-3-醇的另外的氧化步骤，先前获得光学富集形式的类似化合物。我们的产品的N-N键可以容易地被切割，从而导致具有高光学纯度的β-氨基酸衍生物。

我们的初步研究使用烯醛1a作为底物，在氧化NHC催化作用下以醌（DQ）为氧化剂，生成α，β-不饱和酰基偶氮中间体（表1）。对潜在的氮亲核试验的调查显示，甲苯磺酰基保护的肼（2a）可以有效地反应，从而导致β-胺化产物3a的产率和e.r值的提高。（条目1）。2a质子的高酸性（来自BordwellpKa表的DMSO中的pKa约为17.1）在基本条件下促进了aza-Michael加成步骤。发现几种氨基酸衍生的三唑鎓NHC预催化剂（B-E;条目2-5）在该反应中是有效的，并且证明B在产率和对映选择性方面都是优越的（条目2）。还检查了碱的影响（条目6-10）。在诸如Cs2CO3（条目6）和DBU（条目9）等强碱的影响下，由于分解，2a的非生产性消耗导致产量降低。我们最终发现，通过将2a的量从1.5增加到2.0当量，可以获得88％的产率和97:3e.r.（条目10）。模型反应可以容易地放大，而不影响对映选择性（条目12）。

表1：1a与2a反应的反应条件的筛选。

通过优化的反应条件（表1，条目11），探讨了反应的一般性（表2和3）。我们首先检测了与酰肼的β-芳基烯醛反应（表2）。使用对甲苯磺酰基保护的酰肼2a作为模型氮亲核试剂，在烯醇的β-芳基上的不同取代基和取代基模式被良好地耐受（3a-j）。用吡啶单元代替1a的b-苯基也导致产物3k具有优异的产率和e.r.值。当使用β-呋喃基或噻吩基时，得到相当的产物，具有优异的e.r.价值，尽管中等产率（3l，m）。烯醛底物上易于转化的官能团，如酯和烯丙基单元，与反应条件（3n，o）相容。2a的对甲苯磺酰基保护基可以用其他磺酰基单元（3p，q）代替。当使用Boc-保护（Boc=叔丁氧基羰基）酰肼时，不得到β-氨基化产物，并且两种底物中的大部分保持未反应。具有Ns（4-硝基苯磺酰基）作为保护基的酰肼在碱性反应条件下易于分解，没有观察到底物加合物。