（5） 全氟化碳

 全氟化碳是将碳氢化合物中的氢原子全部由氟原子替代，形成的类环状或直链状有机化合物。其有很多优点：化学性质非常稳定，无毒，在体内不发生代谢转化，与蛋白质、脂类、糖类和无机盐完全不相溶，与血液也不相混合。并且只是单纯物理溶解，随着氧分压的高低，氟化碳化合物可以溶解或释放出氧气，且不受温度变化的影响，被广泛应用于医学方面：血液代用品、药物传送载体、支气管肺泡灌洗、肿瘤辅助治疗、眼科手术、器官和组织的灌流及保存和造影剂。

1.3 含二氟亚甲基有机化合物的应用及其合成

研究表明，含二氟亚甲基(-CF2-)结构的有机化合物对生物，医药和材料领域都有实际的应用价值。由于这些不寻常的性质，二氟亚甲基化合物通常用作酶抑制剂的过渡态类似物。例如，二氟亚甲基已被用于取代烷基或芳基磷酸酯中的烷氧基（芳氧基）的氧，以提供改善的生物活性。这种二氟亚甲基膦酸酯与相应的非氟化磷酸酯相比是水解稳定的并且在生物学上更具活性[6]。

近年来，偕二氟核苷在药物中发挥着很大的作用。例如，2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷（吉西他滨）目前是最广泛使用并且很有效的抗癌药物之一。偕二氟阿维菌素衍生物是有效的驱虫药和抗惊厥药[7]。(2R)-2-[(1R)-3,3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺是有效的口服活性M3拮抗剂。图2举例说明一些有代表性的例子[8]。

图 1.2 一些代表性的含CF2H的药物

Fig 1.2 Structure of representative CF2H-containing drugs

近年来，已经开发了将二氟亚甲基(-CF2-)引入到有机分子中的二种主要策略：(1)将二氟亚甲基直接转移到靶分子中（直接二氟亚甲基化）；（2）含氟砌块法。接下来介绍这二种策略。

1.3.1 直接二氟亚甲基化

直接二氟亚甲基化主要是使用氟化试剂实现的。常见的氟化试剂有：DAST, BAST, Selectfluor, NSFI等。通常，通过氟化试剂发生氟化反应可以将酮直接转化为其相应的含二氟亚甲基化合物。虽然，使用氟化试剂可以有效的直接二氟亚甲基化，但是却又很多的不足，例如：反应的条件较为苛刻，氟化试剂价格偏高等等，所以该方法有一定的限制。

Scheme 2.5 直接二氟甲基化

Scheme 2.5 Direct difluoromethylation

1.3.2 含氟砌块法

因为能获得的直接二氟亚甲基化试剂的限制，所以开发了许多便宜且容易获得的二氟亚甲基砌块，用于将二氟亚甲基引入到有机基质中。通常用该方法构成将二氟亚甲基化合物有效地引入到目标分子中。近些年来，XCF2COOEt(X= Br, I)，TMSCF2COOEt，PhSO2CF2I，PhCOCF2X等被开发作为二氟亚甲基砌块。

（1）XCF2COOEt(X= Br, I)

XCF2COOEt(X= Br, I)由于其易于获得且成本相对较低，因此被广泛用作二氟亚甲基的来源。近年来,已经开发了两种新方法对乙氧羰基二氟亚甲基靶分子的介绍:金属介导的交叉耦合和光催化自由基反应。

Yamakawa小组[9]报道了使用Feton试剂在DMSO中的BrCF2COOEt直接乙氧基羰基二氟亚甲基化各种芳族和杂芳族化合物(Scheme 2.6a)。筛选的铁化合物中，Cp2Fe显示出最好的催化活性。反应的位置发生在由芳香族化合物的亲电取代倾向的位置。

Shen小组[10]报道了在温和条件下铜介导的芳族硼酸的无配体有氧的氟烷基化(Scheme 2.6b)。碘二氟乙酸(icf2cooet)成功地应用在这一反应中,与二氟亚甲基芳烃碘产量更好。

Inoue小组[11]报道了用BrCF2COOEt对芳基锌试剂进行钴催化的乙氧羰基二氟亚甲基化(Scheme 2.6c)。该方法适用于温和条件下的许多芳基锌试剂，以相应的产率收率得到相应的乙氧基羰基二氟亚甲基化产物。