三乙基硼氢化锂参与的二氟烯醇生成的反应研究及其应用(2)

大量试验和文献证明,偕二氟化合物[2]是一种具有二氟甲基基团的特殊化合物。它还是具有重要研究价值的含氟原子化合物。除了具有氟原子本身的电子效


大量试验和文献证明,偕二氟化合物[2]是一种具有二氟甲基基团的特殊化合物。它还是具有重要研究价值的含氟原子化合物。除了具有氟原子本身的电子效应[3]、极性效应、伪拟效应、疏水效应等,其也一样具备了自身特殊的特质和性状。

至今为止,含有生理活性的偕二氟化合物可以分为以下几种类别。

(1) 偕二氟代糖类及前列腺类衍生物

此类化合物不但可以当作酶的阻滞剂还是作用十分好的合成中间体,并且也可广泛用在生物探针方面。

(2) α,α-二氟代磷酸酯类化合物

这是一种十分高效的磷酸酯类化合物的模拟物,起着十分重要的作用于某些生理过程。

(3) β,β-二氟代氨基酸

作为一种潜伏性的不能抑制剂,用来研究氨基酸生物合成过程中的酶化脱羧作用。

(4) α,α-二氟代酮类化合物

用来抑制酶的水解作用,并且广泛应用到多肽类化合物中去。

1.2 偕二氟化合物的合成

由于含氟原子有机化合物的特殊性质,日常生活中对于氟类化合物的使用与需求也日益增大,但是十分遗憾的事情是,在自然环境中,天然的含氟原子化合物少之又少,所以科学家们致力于引入氟原子到有机化合物中来合成含氟化合物。当今的化学方法基本有两种:合成砌块法[4]和氟试剂直接氟化的方法[5]。

1.2.1 氟试剂直接氟化法

直接让一些氟化试剂和底物中的一些基团产生作用,以此来向分子中引入二氟甲基的方法。经常使用的一些氟化试剂分别为下面几种:二氟化氙(XeF2)、二乙基胺基三氟化硫(DAST)、四氟化硫(SF4)二氟化氙(XeF2)、含N-F键的氟化试剂等等。但是,因为上述所提到的氟化试剂都具有比较强的毒性,价格也比较昂贵,而且对于试验的要求也十分严格,并且选择性也较差,发生反应的底物容易受到限制,所以降低了其应用率。

在20世纪期间,致力于氟化学的科学家们发明了一个亲核氟化试剂。例如4-吗啡三氟化硫与二乙胺基三氟化硫[6](DAST)。这一类的试剂能够转化酮或醛中的羰基变为偕二氟亚甲基。例如使用DAST,在5分钟内就能将羰基转化为CF2 。

不仅能以羰基化合物为底物,亲和氟化反应还能够以缩硫醛酮或腙等为底物。在活化剂和亲核氟化试剂的条件下,生成二氟亚甲基化合物。例如在亲核氟化试剂(Bu4N+H2F3—活化剂N-碘代丁二酰亚胺[7]NIS)的条件下,苄基位的缩硫酮能得到二氟亚甲基化产物(82%),其中羟基不受影响。

亲电氟化法[8就是指亲核的一些底物(如烯醇醚,烯烃及烯醇盐等等)和亲电氟化试剂反应,生成二氟亚甲基的办法。

亲电氟化试剂能够在有活泼氢的羰基α—位引入F原子、生成α,α—二氟亚甲基化合物。在中性条件下,通常需要较长的反应时间,或只能生成单氟化产物。例如,在中性条件下,1,3—二羰基化合物Selectflour需要在40℃下反应27天才能完成二氟亚甲基化。而采用分步的策略,底物先在中性条件下与Selectfluor发生单氟化,随后加入NAH,生成烯醇钠盐再与Selectfluor反应,得到二氟亚甲基化产物。该策略能极大地缩短反应时间。

   

如果是酸性比较低的α-H,一般会采用分步的方法即烯醇化再进行氟化策略,因为如果采用一锅法[9],很大一部分的碱会和氟化试剂进行反应,会阻碍碱的第二次的拔氢化反应。除了具有活泼氢的羰基α-位,附电性的双键或者三键也能被转化为二氟亚甲基。对于核苷碱中的双键,以Selectfluor为亲电氟化试剂,甲醇为溶剂时,也能被转化为二氟亚甲基。

1.2.2 合成砌块法

该法是从含有某些指定的官能团并且本身简单易得的含有氟原子的原料经过官能团的转变和碳碳键的生成来得到含有氟原子化合物的。这个途径基本上不需要碳氟键之间的断裂,所以反应不剧烈,具有良好的选择性,得到产物也比较多。合成砌块法将CF2H引入的方法有两种,第一种就是直接引入这个基团,还有一种就是银润一个CF2R的结构,R可以是任何不影响的基团,在经过脱去R基团的过程,就可以得到产物。