全球有组织的抗肿瘤药物研发始于20世纪50年代中期。1955年，美国国立肿瘤研究所(NCL)成立了全国肿瘤化疗服务中心，负责协调全国抗肿瘤药的研究工作；随后欧共体联合组成了欧洲肿瘤治疗协作组织(EORTC)；日本的抗肿瘤药研发始于1973年；而中国抗肿瘤药的研究于1958年就已启动。氟尿嘧啶、环磷酰胺的研制是20世纪50～60年代抗肿瘤药研制的第一个里程碑（表1）。细胞毒性类、激素类等针对关键靶点的新型抗肿瘤药物和基因疗法为人类最终战胜肿瘤开辟了新的途径，标志着人类对肿瘤的治疗已进入了一个新的阶段[3]。

表1.120世纪抗肿瘤药物的研发史[3]

年代 代表药物

40年代 睾酮、雌激素、已烯雌酚、氮芥、秋水仙碱、甲氨蝶呤

50年代 长春碱、秋裂胺、多聚脱氧核糖核苷、丝裂霉素、放线菌素D、巯嘌呤、氟尿嘧啶、白消安、苯丁酸氮芥、碘解磷定、塞替派、环磷酰胺

60年代 羟基脲、阿糖胞苷、达卡巴嗪、门冬酰胺酶、硫鸟嘌呤、长春新碱、抗肿瘤锑、美法仑、氮甲、甲氧芳芥、硝卡芥、异芳芥、亚胺醌、丙卡巴肼、链黑霉素、博来霉素、柔红霉素、多柔比星

70年代 嘧啶苯芥、三尖杉碱、高三尖杉酯碱、替尼泊苷、依托泊苷、左旋咪唑、泰洛龙、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、顺铂、链佐星、普卡霉素、安西他滨、喜树碱、丙亚胺

80年代 表柔比星、长春地辛、阿柔比星、优福定、长春瑞滨、卡莫氟、干扰素、白介素、异环磷酰胺

90年代 奥沙利泊、卡培他滨、赫赛汀、粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素、美罗华、吡曲克辛、伊立替康、托泊替康、吉西他滨、紫杉醇类、吡柔比星、AS4S4、维A酸

1.1.2抗肿瘤药物分类[4]

根据目前临床上使用的抗肿瘤药物作用原理大致将其可以分为四类：①直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物；②抗有丝分裂的药物；③肿瘤信号通路抑制剂；④干扰DNA合成的药物。

（1）直接作用于DNA的药物

这类药物主要通过直接与DNA作用，从而影响或破坏DNA的结构和功能，使其在细胞的增殖过程中不能发挥作用。直接作用于DNA的药物包括烷化剂、金属铂配合物和DNA拓扑异构酶抑制剂等。

①烷化剂

烷化剂是指能在体内形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子(DNA、RNA或酶)中含有的富电子基团以共价键相结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。因此烷化剂能控制肿瘤，有时甚至能消除肿瘤。烷化剂属于细胞毒类药物，在抑制和毒害肿瘤细胞的同时，对其他增生较快的正常细胞(骨髓细胞、毛发细胞、肠上皮细胞、生殖细胞)也同样会产生抑制作用，因而会产生严重的副作用，如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。典型代表药物有氮芥和环磷酰胺，结构式如下：

②金属铂配合物

金属铂配合物的抗肿瘤生物活性研究起始于20世纪60年代，当时美国生理学家癌Rosenberg等在研究电磁场作用下微生物的生长情况时，发现在氯化铵介质中的铂电极周围大肠杆菌停止分裂繁殖。经研究确认顺-二氯·二氨合铂(II)和顺-四氯。二氨合铂(IV)对细胞繁殖有抑制作用。随后，Rosenberg及其合作者用患有肉瘤180和白血病L1210的小鼠做实验，发现顺铂具抗癌活性，最终使顺铂于1971年进入临床试验，1978年美国FDA批准顺铂为睾丸肿瘤和卵巢癌的治疗药。由于发现顺铂对动物肿瘤低有强烈的抑制活性，引起人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视，合成了大量的金属化合物，其中有金、铂、锡、铑、钉等元素的配合物或络合物。近年来已证实含铂、铑、钌、锗、锡等的化合物具有抗肿瘤活性，其中尤以铂的配合物引起人们的极大重视。对金属化合物的研究成为抗肿瘤药研究中较为活跃的领域之一。典型代表药物有顺铂、卡铂、奈达铂等，结构式如下：