③DNA拓扑异构酶抑制剂

DNA拓扑异构酶是一种存在于细胞核内、具有调节DNA空间结构和遗传功能的酶，在许多与DNA有关的遗传过程中显示重要作用，例如与细胞的复制、转录及有丝分裂有关。在天然状态时，DNA分子是以超螺旋的形式存在，在复制和转录时，DNA拓扑异构酶催化DNA的超螺旋状态与解旋状态拓扑异构体之间相互转换。更重要的是，DNA拓扑异构酶在催化超螺旋DNA链解旋时，使DNA分子中的结合位点暴露，从而使参与复制或转录的各种调控蛋白得以与DNA相互作用而发挥作用。根据作用机制不同，拓扑异构酶分为拓扑异构酶I(TopoI)和拓扑异构酶I(TopoII)。TopoI催化DNA单链的断裂再连接反应，即先切开双链DNA中的一条链，使链末端沿螺旋轴按拧松超螺旋的方向转动，而后将切口接合;TopoII则同时切断DNA两条链，使一段双链DNA通过切口，然后断端按原位连接而改变DNA的超螺旋状态。以DNA拓扑异构酶为靶点的抗肿瘤药物的研发已成为肿瘤化学治疗领域的一个研究热点。典型代表药物有伊立替康、阿柔比星等，结构式如下：

（2）抗有丝分裂的药物

细胞周期的有丝分裂阶段是细胞分裂和增殖的关键过程。在有丝分裂中期，细胞质形成纺锤体，纺锤体中的微管蛋白在细胞的有丝分裂过程中起到重要作用，它使细胞中的两套染色体向两极移动从而形成两个子细胞的核。这类药物通过干扰微管蛋白的合成与装配，阻碍了细胞有丝分裂过程，从而抑制细胞的分裂和增殖，通常称为抗有丝分裂药物。

这类药物按作用机制可分为三类：①抑制微管蛋白聚合，干扰有丝分裂中纺锤体的形成；②促进微管蛋白聚合，抑制微管蛋白解聚的药物；③影响微管蛋白合成的药物。典型代表药物有长春碱、紫杉醇等，结构式如下：

（3）肿瘤信号通路抑制剂

上述两种不同作用机制的抗肿瘤药物都是通过影响DNA的合成和细胞的有丝分裂而起作用。这些传统的化学治疗药物通过非特异性的阻断细胞分裂而引起细胞死亡，在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体的正常细胞，因此虽然这些药物的抗肿瘤作用比较强，但由于缺乏选择性，其毒副作用也比较大。而靶向于肿瘤细胞特性通路的抗肿瘤药物可减少对正常细胞的毒性。人们一直希望通过直接作用于肿瘤细胞的特定生物过程来寻找和发现选择性强、高效低毒的抗肿瘤药物。近10年来随着生命科学学科的发展，有关肿瘤发生和发展的生物学机制逐渐被人们认识，使得抗肿瘤药物的研究开始走向靶向合理药物设计的研究途径，产生了些新的高选择性的药物，比如肿瘤信号通路抑制剂。典型代表药物有甲磺酸伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼、拉帕替尼等，结构式如下：

（4）干扰DNA合成的药物

干扰DNA合成的药物又称为抗代谢抗肿瘤药物、核苷类抗肿瘤药物，为通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及喘啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿榴细胞死亡。抗代谢药物在肿瘤的化学治疗上仍占有较大的比重，约为40%.目前尚未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径，但由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数上的差别，抗代谢药物仍能系死肿瘤细胞而不影响正常的细胞。但其选择性也较小，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道黏膜等也呈现毒性。常用的抗代谢药物有叶酸拮抗物、嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物等。典型代表药物有：5-氟尿嘧啶、盐酸阿糖胞苷、6-巯基嘌呤等