摘要：卡培他滨，化学名称为5'-脱氧-N4-[(戊氧基)羰基]-5-氟胞苷，是已上市的第一个氟代嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物，是用于治疗乳腺癌、结肠直肠癌的新型靶向药物，市场前景非常广阔。本文的研究目的是寻找一条操作简便、安全、经济合理、收率高并且能够适应大规模工业化生产的合成路线。本文以中间体5-氟胞嘧啶与六甲基二硅烷胺为原料，经过硅醚化反应、缩合反应、N-酰化反应和水解反应得到目标产物卡培他滨。中间体和产物的结构通过IR、MS、1H-NMR进行了表征。通过对照实验，本文优化了这几步反应的实验过程，增强了各步反应的稳定性和安全性，简化了操作，提高了产物收率和纯度，降低了成本，摸索出了一条相对可行的工业化生产的工艺路线。

关键词：卡培他滨；5'-脱氧-N4-[(戊氧基)羰基]-5-氟胞苷；抗肿瘤；5-氟胞嘧啶；合成

The Research on Synthesis of Capecitabine

Abstract: Capecitabine, chemically named 5'-deoxy-N4-[(pentyloxy)carbonyl]-5-fluorocytidine, is the first fluoropyrimidine carbamate antitumor drug that has been marketed. New target drugs for the treatment of breast cancer and colorectal cancer have a very promising market. The purpose of this paper is to find a synthetic route that is easy to operate, safe, economically reasonable, yields high, and can adapt to large-scale industrial production. In this paper, the intermediate 5-fluorocytosine and hexamethyldisilazane are used as raw materials to obtain the target product capecitabine through silylation reaction, condensation reaction, N-acylation reaction and hydrolysis reaction. The structures of the intermediates and the products were characterized by IR, MS and 1H-NMR. Through the control experiment, this article optimizes the experimental process of these several steps of reaction, enhances the stability and safety of each step of the reaction, simplifies the operation, improves the product yield and purity, reduces the cost, and finds a relatively feasible Industrial production process route.

KeyWords：Capecitabine; 5'-deoxy-N4-[(pentyloxy)carbonyl]-5-fluorocytidine; anti-tumor; 5-fluorocytosine; synthesis

目录

1 前言 1

1.1 抗肿瘤药物概述 1

1.1.1 抗肿瘤药物研究进展 1

1.1.2 抗肿瘤药物分类 2

1.2 核苷类抗肿瘤药物概述 6

1.2.1 核苷类抗肿瘤药物的研究进展 6

1.2.2 核苷类抗肿瘤药物的分类 7

1.3 抗肿瘤药物卡培他滨概述 8

1.3.1 卡培他滨简介 8

1.3.2 卡培他滨的药理学研究 9

1.3.3 卡培他滨的药代学特征 9

1.3.4 药物相互作用 10

1.3.5 不良反应 10

1.3.6 卡培他滨的市场情况 10

2 文献综述与方案论证 11

2.1 文献综述 11

2.1.1 直接法 11

2.1.2 间接法 13

2.2 方案论证 14

2.3 合成路线确定 15

2.3.1 5'-脱氧-2'，3'-二-O-乙酰基-5-氟胞苷的合成 15

2.3.2 5'-脱氧-2'，3'-二-O-乙酰基-N4-[(戊氧基)羰基]-5-氟胞苷的合成 16

2.3.3 卡培他滨的合成 16

3 实验部分 18

3.1 试剂与仪器 18

3.1.1 试剂 18

3.1.2 仪器 18

3.2 实验方法 18

3.2.1 5'-脱氧-2'，3'-二-O-乙酰基-5-氟胞苷的合成 18

3.2.2 5'-脱氧-2'，3'-二-O-乙酰基-N4-[(戊氧基)羰基]-5-氟胞苷的合成 20

3.2.3 卡培他滨的合成 23

4 实验讨论 26

4.1 5'-脱氧-2'，3'-二-O-乙酰基-5-氟胞苷的合成 26

4.1.1 反应温度对收率的影响 26

4.1.2 四氯化锡用量对收率的影响 26

4.1.3 乙醇用量对收率的影响 26

4.1.4 冷却析晶时的温度对收率的影响 27

4.1.5 反应终点的确定 27

4.2 5'-脱氧-2'，3'-二-O-乙酰基-N4-[(戊氧基)羰基]-5-氟胞苷的合成 28

4.2.1 吡啶用量对收率的影响 28

4.2.2 甲基叔丁基醚（MTBE）用量对收率的影响 28

4.2.3 反应终点的确定 29