图1.3 将三氮唑结构引入白杨素分子对应位置上

1.3 铜催化的叠氮－端炔环加成反应（CuAAC）

1.3.1 Click化学

英文中的“Click Chemisty”,翻译过来就是我们所熟悉的“点击化学”，有时也会被翻译为链接化学、速配接合组合式化学又或是动态组合化学，但相对来说后面两种翻译名称并不常用。2001年最早由美国化学家Sharpless提出［7］，他也于同年10月因开发出了针对氧化反应的手性催化剂获得了诺贝尔化学奖。那些反应条件比较简单且结果最佳的化学反应被Sharpless称为"Click Chemisty"。此类反应大多具有操作简便，终产物生成效率高，反应条件要求不高不苛刻，且反应点周围靠近或相连的基团也几乎不能影响到反应，反应的副产物极少甚至达到没有的程度。理想的点击反应大多具有下列这些特征:反应整体属于片段链接型参与反应的化合物及产物都有很强的立体选择性；反应中生成的副反应少而无毒害，可行性高应用效果强；反应条件温和且易创造，反应原料和反应试剂多为实验室中常用试剂，反应完成迅速，得到产物的分离也比较简单。点击反应在被发现至今的不断发展中的主要分为以下五类:（1）具有张力的环的亲核开环反应；（2）环的加成反应；（3）羰基化合物在温和条件下的缩合反应；（4）碳碳多键加成反应；（5）叠氮－炔环加成反应。

1.3.2 叠氮－炔环加成反应

Meldal（丹麦）研究组［8］与Sharpless（美国）研究所［9］巧合的在2001年都独立发现了含有叠氮基团的化合物和另一化合物的端炔片段在铜催化条件下发生的的环加成反应--CuAAC (全称为：Cu-catalyzed Azide-Acetylene Cyeloaddition)。通过CuAAC法得到的反应产物只有1,2,3-三氮唑，而且产物的位置选择性极强，只能够发生在1,4位置上的取代。N2上毗连的基团的空间位置阻碍和炔基上所连接和电子性能对CuAAC反应产物的位置选择性影响都不大，与末尾炔基发生反应可以是各种各样的含有叠氮基团的包括与碳（伯、仲、叔）、电子基团（正、负）、脂肪链、芳香基团和杂环等相连的叠氮化合物。各种溶剂本身的极性或非极性甚至在水溶液的条件下对由铜催化的叠氮－端炔环加成反应结果造成的影响都不大。点击合成的步骤也并不需要针对其它官能团进行保护，因为大多数的官能团在CuAAC 反应中即不受影响也不会影响反应。因此，900多篇关于点击化学的文献被接连发表，时间横跨于2001年到2007年，其中谈论或相关CuAAC反应的文献占了近90%。CuAAC反应无疑称得上是Click化学中的精髓［10］。

1.3.3 CuAAC反应机理

如下（图1.4）简单的表示出叠氮端炔反应中C-N 键形成过程。叠氮基团与R'基相连一侧的氮有亲核性，相反的处于最外端的氮则具备亲电性。叠氮化合物中具备亲电性质的N3与络合了铜的炔基化合物中有亲核性质的炔基碳反应生成了C-N键，从而形成5-铜-1,2,3-三氮唑衍生物（1，4取代），即是反应中最关键的中间体。由于铜很易形成多核络合物，加之铜络合物极易产生配体交换现象，使得CuAAC反应的中间体铜炔基化合物的性质难以确定［11］。因而，实际的反应机理远远比图中所示的机理复杂。