摘要：Autotaxin（ATX）是一种胞外酶，具有溶血磷脂酶D活性,能水解溶血磷脂酰胆碱（LPC）来产生脂质介质溶血磷脂酸（LPA）。其信号轴涉及多种生理和病理过程，包括血管发育，炎症，纤维化疾病和肿瘤领域。本论文旨在研究咪唑并吡啶类ATX抑制剂，利用计算机辅助药物设计软件——Sybyl，选取34个候选咪唑并吡啶类抑制剂，通过对候选抑制剂的筛选建立3D-QSAR的训练集合和测试集合，最终获得CoMFA的q2为0.558，R2为0.996；CoMSIA的q2为0.618，R2为0.991的高精确度和高预测性的3D-QSAR模型。建立相应的等高线图，对咪唑并吡啶类ATX抑制剂化合物的活性结构进行讨论。利用活性最高的17号化合物分子与5M7M蛋白进行分子对接，通过药物设计软件获得总打分为10.8393的对接模型。对接结果进一步确定了配体与蛋白的作用机制。本文为设计新型高效ATX抑制剂提供了理论依据。

关键词： ATX抑制剂；3D-QSAR；CoMFA；CoMSIA；分子对接

Research on 3D-QSAR Models of Imidazopyridine based ATX Inhibitors

Abstract: Autotaxin (ATX) is an extracellular enzyme with lysophospholipase D activity. It can hydrolyze lysophosphatidylcholine (LPC) to produce the lipid medium lysophosphatidic acid (LPA). This signal axis involves in a variety of physiological and pathological processes, including vascular development, inflammation, fibrotic diseases, and oncology. In this thesis, 34 molecules of Imidazopyridine based ATX Inhibitors taken from the literatures are used to build 3D-QSAR models. The total set of 34 molecules are pided into training set (26 compounds) for generating QSAR models and a test set (8 compounds) for validating the quality of the models. The optimized model is finally determined and obtained (The results of CoMFA model: q2 is 0.558 and R2 is 0.996 and CoMSIA model: q2 is 0.618 and R2 is 0.991). The corresponding CoMFA contour maps and CoMSIA contour maps are obtained to analyze the substituents effect on molecular activity. Molecular docking has been performed between the most active 17 and ATX protein (PDB: 5M7M) with the score of 10.8393. The mechanism of action of ligands and proteins is achieved by docking results. The thesis intends to provide theoretical basis on designing the novel and efficient ATX inhibitors.

Keywords: ATX inhibitor；3D-QSAR；CoMFA；CoMSIA；Molecular docking

目录

1 前言 1

1.1 ATX抑制剂研究意义 1

1.1.1 ATX 1

1.1.2 乳腺癌 1

1.1.3 ATX-LPA促进乳腺癌发生的机制 2

1.2 ATX抑制剂研究现状 2

1.3 计算机辅助药物设计 3

1.3.1 虚拟筛选 3

1.3.2 3D-QSAR 3

1.4 分子对接 4

1.4.1分子对接机制 4

1.4.2 分子对接对于新药研发的作用及意义 4

2 数据集 5

3 3D-QSAR模型 27

3.1 CoMFA和CoMSIA统计结果 29

4 结果分析 30

4.1 3D-QSAR等高线图 30

4.1.1 CoMFA轮廓图 30

4.1.2 CoMSIA轮廓图 32

5 分子对接 35

6 总结 38

致谢 39

参考文献 40

1 前言

1.1 ATX抑制剂研究意义

1.1.1 ATX

Autotaxin（ATX）的实质是一种糖蛋白，是一种胞外酶，它是外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族（ENPP2）的一部分，其有七个成员。ATX在1992年首次从A2058黑素瘤细胞中分离出来，并被归类为自分泌运动因子，随后被发现其负责细胞增殖，存活，侵袭，迁移和新血管的生成。值得一提的是，它具有溶血磷脂酶D（lysoPLD）的活性，能够利用溶血磷脂酰胆碱（LPC）底物来催化生成溶血磷脂酸（LPA）。ATX大小为125×103nm。由于这些特点，ATX就成为了炙手可热的研究热点。通过各项研究发现，ATX生成LPA的同时可形成ATX-LPA生物轴，从而起到一些生化作用。而溶血磷脂酸是多功能磷脂分子，它调控众多生命活动，在人类和动物组织发育以及与肿瘤发生相关的多种信号传导途径中起着核心作用。所以，基于ATX为靶点的新药研发就显得尤为重要。