1.1.2 乳腺癌

乳腺癌是指在乳腺上皮组织的恶性肿瘤。其病因大多是由于乳房导管上皮的恶性变化。主要临床表现为乳房肿胀，肿胀，腋窝淋巴结肿大等。近年来，乳腺癌的发病率不断上升，发病年龄有年轻化趋势。根据世界卫组织国际癌症研究中心的最新估计，全球每年约有140万女性患乳腺癌，每年约有460,000女性死于乳腺癌。同样，这种情况在中国也不例外。在中国，乳腺癌的发病率持续提升，是次于肺癌的第二大“杀手”，严重影响了中国女性的健康和生活。可以看出，近年来，医学科学技术的飞速发展，使得人们在乳腺癌的治疗方面进行了大量的临床研究。然而，癌症治疗中普遍会发生的复发，转移和耐药性同样成为该研究的主要问题。因此，研究乳腺癌的发病机制并寻找治疗靶点势在必行。然而，近年来不少科学家们证实了ATX-LPA在乳腺癌发生，转移和耐药中的主导功能，人们发现抑制肿瘤生长和转移，需要阻断ATX-LPA的信号转导。但与此同时，研究出的药物却在临床和使用上出现了许多始料未及的重重困难。所以分子生物学的发展和ATX-LPA的深入研究就显得尤为重要。迄今为止关于ATX-LPA的所有研究都为乳腺癌的临床研究提供了新的方向。

1.1.3 ATX-LPA促进乳腺癌发生的机制

发生机制如下：

（1） ATX-LPA与信号通路  

ATX-LPA可通过激活Ｇ蛋白偶联受体相关信号通路促进乳腺癌。在乳腺癌细胞系中，LPA通过抑制Wnt／β-catenin信号通路，促进乳腺癌的发生。

（2） ATX-LPA与炎症

研究证实，炎性细胞具有促肿瘤活性，特别是肿瘤相关巨噬细胞和Ｂ细胞，炎性细胞通过释放细胞因子、基质重塑酶促进肿瘤进展和转移。

（3） ATX-LPA与雌激素受体  

雌激素通过LPA受体调节细胞功能，在子宫内膜癌中其可增强LPA的功能，可激活乳腺癌细胞LPA相关受体，从而参与相关信号通路促进乳腺癌的发生。

1.2 ATX抑制剂研究现状

（1） 脂肪醇磷脂酸结构的ATX抑制剂

基于化学平衡可知，在LPC水解途径中，产物LPA的首要抑制剂是ATX，许多人基于LPA和鞘氨醇磷酸酯（S1P）设计开发出了一系列基于磷脂酸结构的ATX抑制剂，包括基于肠素、环磷脂酸、α-卤代亚甲基膦酸、烷基芳香亚甲基膦酸以及酪氨酸骨架结构的抑制剂。

（2） 小分子ATX抑制剂

Albers等通过高通量筛选得到噻唑烷二酮选择性ATX抑制剂。因为抗癌药硼替佐（万珂）和蛋白酶抑制剂能够与酶活性位点上苏氨酸残基的氧进行亲核作用，而后经大量修饰及活性检测后，得到了HA130。目前该抑制剂正处于临床前研究阶段。还有罗氏在研究ATX抑制剂中也有很大进展，如化合物AM095。罗氏正从该化合物下手，利用等电子排原理，获取更多的ATX抑制剂。在许多文献报道中，基于良好的药物代谢动力学性质和高效力这两点，最高效的ATX抑制剂是PF-8380，其适合作为ATX抑制剂体内评价的工具化合物。

1.3 计算机辅助药物设计

计算机辅助药物设计（Computer Aided Drug Design, CADD）是以计算机的数值计算、逻辑判断、图形处理和数据库技术与功能为载体，运用化学和生物信息学提供的信息资源，直接模建或间接虚拟靶点图像，根据分子匹配理论和计算化学方法，模拟和计算受体与配体的相互作用，并对药物研发的各个阶段进行辅助解释和预测，设计出有效的先导物，再对先导物进行优化与改造。计算机辅助药物设计既可用于先导物的衍生，也可以用于先导物的优化，是实现基于结构和基于性质的药物设计的技术手段。