据《自然》杂志刊登的一篇论文中，科学家们把目光投向了能让细胞凋亡的MCL1分子上。MCL1分子存在于众多癌细胞之中。在实体肿瘤领域，研究者选择了20个非小细胞肺癌品系、9个乳腺癌品系、12个黑素瘤品系，发现S63845对每种肿瘤中的3个品系有效，有效率大约是25%。而且在正常的药物用量情况下，S63845对正常的细胞没有什么影响。因此对于S63845分子的发现，有可能成为广谱的抗癌药物。

2   S63845药物介绍以及合成路线

2.1 S63845药物作用机理

高选择性和有效的S63845结合到MCL1.一个基于核磁共振的碎片筛选和随后的结构指导药物发现产生了S63845，这是一种选择性和有效的MCL1抑制剂。 S63845以0.19nM的K D结合人类MCL1（表面等离子共振）和小鼠MCL1约低6倍亲和力，与BCL-2或BCL-X L没有明显的结合。为了比较，A-1210477，之前发表的MCL1抑制剂19，低约20倍对人类MCL1的亲和力。促生存BCL-2表面上的BH3结合沟家庭成员有共同的特征，最显着的是在场四个疏水口袋，与四个保守的相互作用疏水残基在促凋亡BCL-2的BH3α-螺旋上。 S63845的共晶体结构与MCL1结合显示该抑制剂结合MCL1的BH3结合沟在一个类似于之前公布的BH3模拟物的位置上显示结合。

S63845发挥剂量依赖性抗炎作用，肿瘤活性在人类多发性骨髓瘤（H929和AMO1）免疫受损小鼠中的异种移植物，最大肿瘤生长抑制率（TGI max）为在AMO1模型中为114％，在H929模型中为103％。在25mg / kg时，在8只小鼠中的7只中，S63845诱导完全消退AMO1模型治疗后100天。值得注意的是，即使在最高的测试有效剂量（独立的主管部门数量），S63845的耐受性良好没有观察到显着体重减轻的小鼠。

接下来在代表11个细胞系的小组中对S63845进行测试。人类淋巴瘤和慢性粒细胞白血病：五条线高度敏感（IC50 <0.1μM），三条线适度（0.1μM<IC 50 <1μM），三种对S63845不敏感（IC 50>1μM）。 S63845也显示有效的细胞毒活性七个c-MYC驱动的人类Burkitt淋巴瘤细胞中的七个线。这些发现与以前一致c-MYC-或BCR-ABL-驱动的人和小鼠的MCL1依赖性通过诱导型MCL1基因缺失或MCL1揭示恶性细胞BIM2A封锁。在c-MYC驱动下测试S63845的体内活性小鼠淋巴瘤（来自Eμ-Myc转基因小鼠的淋巴瘤）模型，其中肿瘤细胞和正常组织均表达小鼠MCL1蛋白，因此对药物具有相同的亲和力。所有测试的Eμ-Myc淋巴瘤细胞系在体外对S63845敏感IC 50范围从161 nM到282 nM。治疗25 mg / kg连续5天的S63845（静脉注射）能够治愈70％带有Eμ-Myc小鼠的免疫活性C57BL / 6小鼠淋巴瘤，没有副作用在正常组织中明显。

2.2 S63845的合成路线

2.2.1 （2R）-2-乙酰氧基-3-（2-羟基苯基）丙酸乙酯的合成（R1）

合成路线如下图1所示：

步骤A：乙酸2-甲基苯酯，NBS，AIBN，80℃

步骤B：无水LiCl无水ZnCl 2/160℃；[2-（溴甲基）苯基]乙酸乙酯（来自步骤A的粗产物）/0-5℃氧代乙酸酯（654mmol，50％的甲苯溶液）；AcOH，EtOAc，NaHCO 3，MgSO 4；

然后加入己烷并在0℃下搅拌30分钟。该通过过滤收集形成的白色晶体并用己烷洗涤，得到R2 in外消旋形式。

2.2.2  合成2-氯-3-甲基-4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯酚(R2)

合成路线如图2所示：

步骤A：4-溴-2-氯 - 苯酚，TIPSCl， DCM，咪唑EtOAc，Na 2 SO 4；得到（4-溴-2-氯 - 苯氧基） - 三异丙基 - 硅烷，为无色油状物。

步骤B：在氩气条件下，无水DIPA，无水THF，/nBuLi溶液（4-溴-2-氯 - 苯氧基） - 三异丙基 - 硅烷/78℃/；得到4-溴-2-氯-3-甲基 - 苯氧基） - 三异丙基硅烷，为浅黄色油状物。