B细胞淋巴瘤是发源于B细胞的实体肿瘤。其中占比更高的B细胞非霍奇金淋巴瘤最常见的几种分型包括：小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤等，这些分型约占B细胞非霍奇金淋巴瘤的3/4[2-3]。B细胞霍奇金淋巴瘤分型包括：经典霍奇金淋巴瘤和结节性淋巴细胞。在我国，非霍奇金淋巴瘤患病率远高于霍奇金淋巴瘤，且非霍奇金淋巴瘤的病理特征、临床症状和治疗远复杂于霍奇金淋巴瘤，因此总的治愈率和预后也都不及霍奇金淋巴瘤。

在B细胞非霍奇金淋巴瘤中，弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是最常见的病理类型。在我国 DLBCL占 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的一半左右[4]，在其他国家约占三分之一。近年来，我国DLBCL的发病率仍在不断上升。经调查研究发现70%左右的DLBCL 患者经一线治疗能达到完全缓解[5]，其中约三分之一的 DLBCL 患者最终会复发，而10% - 15% 的患者将发展为难治性DLBCL（recurrent refractory diffuse large B-cell lymphoma, rrDLBCL） [6-7]。在复发难治性 DLBCL 患者中，也只有三分之一左右的患者对二线治疗有反应[8-9]，且预后更差，2年生存率仅为 20%左右[10]。

近年来，靶向药物、免疫治疗的发展为rrDLBCL 的治疗不断提供新的方案。1997年，CD20单克隆抗体利妥昔（也称为美罗华）首次被批准用于治疗淋巴瘤，并且已表现出显著的疗效[11-12]。利妥昔能特异性结合淋巴细胞上的 CD20抗原，通过介导补体和抗体依赖的细胞毒作用清除 B 细胞。另外，利妥昔还能抑制淋巴瘤细胞 Bcl-2 的过度表达，并且直接诱导 B 淋巴细胞的凋亡，增加非霍奇金B淋巴瘤细胞对化疗药物的敏感性[13]。还有研究结果显示，利妥昔单抗对复发难治性非霍奇金淋巴瘤也有一定的效果[14]。但由于很多患者前期已经使用过利妥昔，因此会对其产生耐药性，在二线治疗时只有25%左右的患者产生应答，中位总生存期只有4个月，中位无进展生存期仅为3个月[15-16]。因此寻找新的靶向治疗药物控制复发难治性B淋巴瘤，改善患者的预后，延长患者的生存期是目前临床亟需研究的难题。

通过免疫组织化学分析发现，淋巴瘤病人高表达ID1(inhibitor of binding 1)蛋白。ID蛋白是HLH蛋白家族的成员。分化抑制因子(inhibitors of differentiation，ID)，又称DNA结合抑制因子(inhibitors of DNA binding)，是螺旋-环-螺旋(helix-loop-helix，HLH)转录因子家族成员之一。ID蛋白家族共有4个成员，分别为ID1,ID2,ID3和ID4。目前已经发现多种蛋白质含有HLH高级结构，但是ID蛋白家族与其它HLH蛋白不同。因为ID蛋白家族不含有DNA结合结构域（basic DNA blinding domain）。因此ID蛋白又被称为显性负（dominant-negative） HLH蛋白。含有DNA结合结构域的HLH蛋白称为碱性HLH蛋白（basic helix-loop-helix, bHLH）。bHLH蛋白可以形成bHLH-bHLH二聚体，并通过DNA结合结构域结合到染色质上的蛋白结合位点，通过这种方式调节下游基因的表达，从而实现对细胞命运的决定，对分化和增殖的控制。而在表达ID蛋白比较高的细胞中，会形成ID-bHLH异二聚体，且比bHLH-bHLH二聚体更多，由于ID 蛋白缺少结合到DNA 上的DNA结合结构域，使ID-bHLH异二聚体不能结合到DNA上的蛋白结合位点，因此能阻遏bHLH所调控的下游基因的表达[17-21]。

其中ID1是1990年Benezra[22]等从小鼠红白血病cDNA文库中克隆出来的。它通过发挥负调节转录因子的作用，从而抑制细胞分化，促进细胞增殖；通过调控细胞周期，进而影响肿瘤的发生发展[23]。大量研究发现，ID1在各种恶性肿瘤的发生、发展及预后等发面发挥重要作用。朱和袁[24-25]等发现ID1蛋白的表达与胃癌的分化程度，浸润深度，临床分期和淋巴结转移有关。翟[26]等的研究结果表明ID1可作为食管鳞癌诊断和治疗的生物学指标，并与其发生、发展和转移密切相关。陈[27]等研究发现ID1通过影响AKT信号通路从而影响肉骨瘤细胞的增殖。陆[28]等发现ID1高表达与急性髓系白血病不良预后相关。本实验室之前的研究发现ID1通过AKT信号通路的调控对t(8;21)白血病的起始与发展具有重要作用[29]，在MLL-AF9诱导的胎儿和成体白血病中，ID1在不同来源的细胞中发挥着不同的作用[30]。其他研究人员研究结果表明在肺癌、肝癌、乳腺癌、脑胶质瘤、子宫颈癌、鼻咽癌、前列腺癌等恶性肿瘤中，ID1也起到至关重要的作用。这提示ID1蛋白可能在B细胞淋巴瘤的发生发展过程中也具有重要的调控作用，因此本实验通过ID1蛋白的抑制剂哌咪清抑制淋巴瘤细胞中ID1蛋白的水平，进而研究低表达ID1蛋白在B细胞淋巴瘤中的功能与机制。