设计项目：年产30吨的1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的工艺设计

病毒的种类繁多，世界上约有60％的流行性传染疾病因病毒感染所致，常见的有普通感冒、流行性感冒、传染性肝炎、腮腺炎、麻疹等［1］。丙型病毒性肝炎就是一种因被丙型肝炎病毒（HCV）入侵体内而引发的流行性传染病。这种疾病在世界卫生组织被视为最重要的健康保健问题之一［2］。丙型肝炎在全世界范围内具有流行性。由卫生组织对相关数据进行整理和分析可知，就丙型肝炎而言，中国的感染患者总数已达全世界感染总人数的四分之一，居全球首位［3］。在当今社会下，纹身、输血、吸毒等血液接触机会的普遍增多，我国丙型肝炎的发病率呈明显的上升趋势。此外，丙型肝炎发病容易慢性化，能够自主抵抗和清除HCV的患者存在极少数，约五分之四的感染者向慢性丙型肝炎发展的几率非常高，约五分之一的感染者的病情会在20至30年之内慢慢衍变成为肝硬化，再进一步发展下去会导致肝癌或者肝衰竭。而这两者正是丙型肝炎患者最主要的病亡原因，对患者的生命健康影响极大。抗病毒治疗可抑制和清除HCV，改善肝功能，减少肝硬化和肝癌的发生并最终降低病死率。总而言之，想彻底要治疗丙型肝炎，其最根本和保守的方法是临床上使用抗病毒药物［4］。

利巴韦林又名病毒唑，是一种人工合成的广谱强效核苷类抗病毒药物，它可以在一定程度上抑制多种DNA和RNA的合成,因此用途广泛，在医药方面有着不可忽视的作用。因为利巴韦林有较低的毒副作用，且疗效确切，我国已将该药列入医保甲类药品的范围。目前国内医学在呼吸科、儿科和传染科这些领域均涉及利巴韦林的应用，发现其对病毒性疾病的控制作用尤其明显，因此主要用来治疗慢性丙型肝炎和流行性出血。我国多项临床病例已经证明利巴韦林对流行性出血热是有治疗作用的，在患病早期的治疗效果更是明显，可以减少病死率，减轻对肾脏的损伤，降低了出血的可能性，从而改善患者的病况等［5］。我国最新《丙肝防治指南》表明：一旦检测到血清或血浆中呈阳性丙肝病毒，要立即采取抗病毒治疗。其中所指的抗病毒治疗方法为如下两种：一种是普通干扰素x（IFNa）或复合干扰素与利巴韦林联合使用；第二种是指用聚乙二醇干扰素（PEG-IFNa）与利巴韦林联合治疗。后者抗病毒治疗方案是目前为止被证明效果最好的，事实证明以上两种治疗方案的的治疗效果比单独使用 IFNc都更强。1991年美国食品药物管理局批准IFNa用来治疗慢性丙型肝炎，1994年通过IFN 联合利巴韦林用药方案，从此慢性丙型肝炎治疗的局面开始乐观起来。目前，雾化吸入剂和口服制剂等利巴韦林制剂已被美国食品药物管理局批准。近年来，利巴韦林的临床使用越来越普遍，药物新的作用也被发现的越来越多，利巴韦林具有广大的市场和良好的开发前景，在医药市场上一直保持着高涨的销售记录，很多制药企业，特别是一些大型的利巴韦林原料药制造公司都想要把利巴韦林的生产量提升上来，以保证各个区域和层面的用药需求得到满足［6,7］。

目前，生产利巴韦林的方法有多种，包括化学合成法、酶法、发酵法和通过构建利巴韦林工程菌等。在国内，化学合成法是利巴韦林主要的工业化生产方法，一般以鸟苷和四乙酰核糖为原料，在双磷酸酯的催化下，于160℃缩合再经氨解得到。但缩合时高温易使原料分解，因此收率低，其次氨解时需高压反应长达几十小时。另外制备1H-1,2,4-三唑-3甲酸甲酯时需经重氮化反应，存在易爆炸、操作过程过于繁杂、不易操作、环境污染严重等一些列问题，这在工业化生产中受到一定的限制。2008年，利巴韦林的生产方法及合成路线在原有的基础上得到改进，为使得生产原料不再难以得到，反应条件温和，各中间体不用再进行分离纯化，真正操作起来更加简便。改进后，总收率可达64.8％，纯度达99％以上。最后利巴韦林的产率和纯度都可以大幅度提高，经过此工艺设计可以实现生产规模最大化［8］。