1.3  药物包材相容性

1.3.1  包装材料的分类

药品包装材料是药品组成中不可或缺的一部分，目前市面上已有的药物包装材料分为塑料、玻璃、橡胶、陶瓷和金属五类。其中，玻璃和橡胶的应用在药物包装材料的领域中占主体地位。[8]

（1） 玻璃

药用玻璃包装材料优点众多，玻璃一般不会和其他物质发生化学反应；玻璃随处可见，想要得到非常容易，相应的价格就非常便宜；玻璃不像其他物质，经过洗涤和消毒等一系列操作后，能够二次使用。药用玻璃的主要成分是二氧化硅，但是在加工过程中会加入许多的添加剂，如三氧化二铝，可以使玻璃的牢度更好，加强其力学性能；加入氧化砷、氧化锑等氧化剂，可以消除玻璃中的气泡，澄清度和透明度得以提升；加入氧化铁、氧化锰等氧化物，可以有效改变玻璃的颜色，用来装一些见光易分解的药物。加入这么多的添加剂，其中的许多金属离子可能会迁移出来影响药物的安全性。同时，不同生产药用玻璃包装材料的企业所使用的生产工艺，添加剂的量都有所不同，在质量上都有所差异。

在加工药用玻璃包装材料时，为加强其表面耐水性，会加入硫酸铵等化学物质处理其内表面，这种工艺的使用可能会对玻璃的结构产生影响。此外，还有可以使用镀膜的方式来改善其表面耐水性，但是在药品长期保存的过程中，镀膜可能会与药物发生反应，迁移进入药品。

（2） 橡胶材料

最常见的药用橡胶材料是橡胶塞，天然橡胶塞和丁基橡胶塞是两类最常见的橡胶塞。丁基橡胶塞的密封性非常良好，并且稳定性也极好，基本不与其他物质发生化学反应。药用丁基橡胶塞中的添加剂有很多，如抗氧剂、硫化剂等，因此其中很有可能会存在一些硫化或抗氧化的物质会与药品发生迁移、吸附等问题。

天然橡胶材料的性质相较于丁基橡胶材料就不那么稳定。它的组成非常复杂，在与药品直接接触的过程中会产生异物，使用采用这种天然橡胶塞储存的药品会对人体产生不良影响，因此国家药品管理监督局也宣布天然橡胶塞不能作为药品包装材料来储存药品。

1.3.2  相容性研究中的关键阈值

可提取物的研究和浸出物的研究是相容性研究的核心。可提取物研究是通过采用一定的提取溶剂和一定的提取条件从药物包装材料中提取出的物质，主要由材料供应商完成。浸出物研究，是检测包装材料中的物质，是否迁移到药物制剂中，导致这种现象的主要原因是，药物制剂与包装材料的直接接触。浸出物的研究，主要由药物制剂生产商完成。药物中可提取物和浸出物是有危害，如果人们能找到一种评估阈值来评估它们的危害性，就可以在药品生产和研发的时候，有效的阻止它们的产生。[9]

（1） 安全阈值（SCT）

安全阈值是指在同一水平下，浸出物的浓度低于某一特定数值，不会产生致癌性和非致癌毒性，该特定的数值就称为安全阈值。例如一些哮喘制剂，它对每个浸出物的安全阈值为0.15ug/d。当浸出物的每日摄入量低于安全阈值时，不会产生致癌毒性，因此也不必进行毒理学评估，其癌症发病率几乎不存在。而对于一些特殊的浸出物，它们会有更低的安全阈值来进行风险评估。

（2） 分析评估阈值（AET）

分析评估阈值是指对一个人每天被允许的最大摄入量，用药剂量，计算出包装材料中特定的可提取物或制剂中浸出物的含量。分析评估阈值不是一个特定的值，这体现出它的不精密性和不确定性。这种不确定性是不可以忽视的，评价分析的不确定度主要的方法有两种，其中一种是采用响应因子，是指某一个可提取物或浸出物实际检测的响应，占该可提取物或浸出物的浓度。通常我们会使用一个内标的响应因子值对被测物的响应因子值进行标准，使这种不确定度更精确。