1.1癌症研究及化疗药物多柔比星的应用现状

据报道，近十年来全世界癌症发病率明显升高，较十年前升高了1/3以上。2015年，全世界被诊断出癌症的人口达1750万人，870万人因为患了癌症而死亡(JAMA Oncol，2016年12月3日在线版)。2018年最新的全国癌症统计数据表明，2014年全国癌症估计新发病例数380.4万例，全国癌症死亡数229.6万例。按发病例数排位的前五位发病率高的癌症中，肺癌位居首位，发病率第二位的是胃癌，接着是结直肠癌、肝癌和乳腺癌。

肿瘤的形成主要是由于外界的物理、化学、生物等致癌因素所诱导的，由于需要涉及到一系列基因的突变，至少在一个细胞内发生好几个基因突变，癌细胞才能获得相应的特征,主要包括癌细胞的生长与分裂失去控制；浸润并进而取代邻近正常细胞的位置；进而穿越基膜与血管壁在新的组织部位继续生长[1]。因此，肿瘤一般是老年人中发病率比较高，但近年来由于环境等因素的变化肿瘤也有年轻化的趋势，年龄超过30岁的肿瘤发病率快速升高。

从上世纪60年代起,多柔比星（Doxorubicin，DOX/DXR）一直都是最广泛使用且效果最好的广谱抗癌药物之一。

多柔比星，又被称为阿霉素（Adriamycin），是一种抗肿瘤且属于蒽环霉素家族成员的抗生素，在临床上应用比较广泛，它可以插入DNA并阻止其复制和转录。可抑制DNA和RNA的合成，属于广谱抗生素化合物，可以抗多种类型的肿瘤。主要适用于急性白血病，同时对肉瘤、肺癌、卵巢癌、肝癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、胃癌和膀胱癌等肿瘤也具有显著疗效[2]。

因此，多柔比星被认为是美国食品药物管理局（FDA）批准的化疗药物中最重要的药物之一。

1.2化疗药物作用机理及其毒性

在癌症的治疗上，手术、放疗和化疗一直以来都是治疗恶性肿瘤最主要的三大手段，化疗作为手术和放疗的辅助手段，在治疗癌症的过程中发挥了重要的作用。

不同的化疗药物具有不同的分子作用机制，它们通过作用于不同的作用靶点从而达到抑制肿瘤细胞生长的疗效。大多数的抗癌药物都是直接与细胞的DNA结合或插入DNA的碱基对中从而导致基因突变；或者是干扰细胞中的转录和翻译过程，大多是作为细胞代谢途径中某个关键酶的抑制剂；有的是通过改变机体的内稳态从而发挥抑制或消灭癌细胞的疗效。

化疗能够有效阻止肿瘤的复发及肿瘤的转移扩散，并且能够有效控制住晚期肿瘤的转移，有效提高患者生存质量和延长患者生存期。化疗药物能够直接杀伤癌细胞，但同时也会对正常的机体组织细胞造成一定的损伤。因而化疗药物往往会具有一定的生理毒性及产生机体肝肾功能衰竭等临床常见的不良反应[3]。

通过化疗存活下来的育龄人群和幼儿占有相当大的比例。据统计，2007年，美国生活着约1120万癌症幸存者，其中45万人处于育龄期。虽然癌症在通常意义上为老年人所易患，但美国有9.5%的癌症患者是在45岁之前得到确诊的[4]。

化疗药物治疗后有可能导致雌性生殖系统卵巢周期紊乱或致使雌性不能生育，增加卵巢功能早衰（premature ovarian failure，POF，也称为原发性卵巢功能不全；POI）发生的几率[5]。

1.3多柔比星诱导肿瘤细胞凋亡的分子作用机制

DXR通过各种机制在各种细胞中诱导细胞凋亡。

多柔比星主要通过JNK凋亡通路、P53基因突变与缺失、P38凋亡通路等信号通路诱导肿瘤细胞凋亡。

DXR积聚在细胞核和线粒体中，并通过抑制拓扑异构酶II诱导染色体闭塞。DXR可以通过降低线粒体膜电位和释放细胞色素C来干扰线粒体的正常功能，并通过线粒体启动凋亡的内在途径[6]。由于是含有奎宁的药物，DXR可通过单电子还原转化为半醌型。DXR半醌可以随后将电子转移至氧分子（O2）以形成超氧阴离子自由基（O2-）和其他活性氧（reactive oxygen species，ROS）[7]。ROS在细胞质中的积累会导致氧化应激反应，并还可能导致内质网应激反应。内质网应激会诱发应激诱导因子激活，如激活PERK信号通路。这与钙（Ca2+）稳态紊乱相一致，这可能导致Ca2+依赖的促凋亡家族蛋白酶成员的激活。然后，钙蛋白酶可以激活内质网相关蛋白酶，如caspase-12。DXR诱导的心肌细胞凋亡是通过细胞内钙离子升高，一些caspases的激活和钙蛋白酶的激活介导的。