DXR也诱导PARP类DNA修复酶的失活，这是细胞凋亡发生过程中的一个主要事件。PARP-1诱导的凋亡涉及细胞溶质NAD +的消耗和PAR的形成，从而导致细胞凋亡诱导因子的释放，它是一种黄素蛋白，可以从线粒体进入细胞核从而作为细胞凋亡的强大刺激剂的。PARP-1在激活凋亡后被切割[8]。

1.4多柔比星引起的卵巢毒性及其分子作用机制

多柔比星由于会造成各种毒副作用，使其在临床使用时在一定程度上受到了限制。

多柔比星主要的毒性反应是可以导致血液中的血小板和白细胞数量的减少，以及引起卵巢毒性和心脏毒性[2]。

长期使用多柔比星药物进行化疗，会造成心脏毒性以及肝损害，并且还会导致严重的剂量依赖性心肌病变，这种病变具有不可逆性[9]。

卵巢毒性是一种化疗副作用，表现为生育力减退和闭经，在绝经前妇女接受癌症治疗时观察到。已有研究表明，某些化疗药物会减少卵巢内有限的原始卵母细胞的数量，其损害与年龄有关。研究表明，广泛使用的化疗药物多柔比星诱导卵巢毒性，表现为排卵减少并伴随着由于可能的急性卵巢损伤导致的卵巢大小的减少[8]。

多柔比星化疗能够造成病人卵泡迅速丢失，而卵泡数量的减少是导致不育的主要原因。研究结果表明，小鼠经阿霉素处理后，小鼠卵巢的窦状卵泡的颗粒细胞和次级卵泡发生迅速的细胞凋亡[10]。用多柔比星处理的成熟排卵的卵母细胞经历快速的DNA损伤和与细胞凋亡相关的细胞质改变[8]。

有外文文献已经报道多柔比星进入机体后，主要富集在大的卵泡中的卵巢颗粒细胞中；随后，药物向小的卵泡扩散，颗粒细胞的凋亡发生时间早于卵母细胞的凋亡发生时间，颗粒细胞的凋亡引发供应卵母细胞的营养物质的缺失，造成卵母细胞的凋亡，窦性卵泡颗粒细胞是多柔比星的作用靶细胞[11]。

使用注射单剂阿霉素的4周龄雌性小鼠的体内研究还发现，颗粒细胞的凋亡增加，这可以通过Caspase-3检测阳性得出结论[12]。阿霉素穿过血液-毛囊屏障并主要积聚于卵巢的颗粒细胞和卵母细胞中。DXR诱导细胞凋亡的作用机制涉及线粒体的激活，染色体分裂，以及激活PKR样内质网激酶（PKR-like endoplasmic reticulum kinase，PERK）信号通路和Caspase-12以及导致Poly（ADP-核糖）聚合酶（Poly (ADP-ribose) polymerase ，PARP）失活，它是一类DNA修复酶。生发泡（GV）卵母细胞比排卵的体外诱导成熟（MII）卵母细胞更容易受到DXR的毒性作用[8]。

1.5多柔比星导致的卵巢早衰

卵巢早衰是一种卵巢整体功能受损的女性疾病，表现为年龄低于40岁且闭经时间持续4个月及以上，性激素异常如促卵泡激素和黄体生成素质量浓度升高，雌二醇质量浓度降低；生殖器官萎缩甚至不育等特征[13-14]。

卵母细胞同卵泡膜细胞以及卵巢颗粒细胞之间存在紧密的联系，而它们之间的这种联系对于卵泡的生长发育十分关键。在研究卵巢早衰的病因时发现，在组织水平以及分子水平，亦或是基因水平，卵巢颗粒细胞皆存在一定的凋亡情况，体现出卵巢早衰与卵巢颗粒细胞的凋亡有着紧密的联系[13,15]。

引起POF的原因有很多，在从卵巢形成到随后进行的卵泡发育的整个过程中，只要其间任何一个节点发生异样，都可能最终造成卵巢早衰。医源性所致的卵巢早衰占所有患者的25%。近年来，肿瘤的发病年龄具有提前的趋势，加上手术治疗后病人长期生存率升高，化疗对有生育要求肿瘤患者的生殖损伤不断的备受关注[14]。

卵巢中的许多细胞类型可能是化学治疗剂损害的潜在靶标。通常认为受损的原代细胞类型是未成熟卵泡内的卵母细胞，因为最终这些细胞丢失会导致卵巢早衰。然而，目前有限的证据表明：因为大多数显示卵母细胞损伤的研究使用成熟的排卵卵母细胞，而在女性中，重要的是对卵巢卵泡内含有的卵母细胞的损伤[16-17]。在卵泡内，体细胞可能是主要靶点，导致生殖细胞死亡，因此间接导致卵泡丢失。