其中：Ti和Ri分别为各取样时间点仿制制剂与参比制剂的累积溶出率，n为取样时间点个数。在计算f2因子时，选取的时间点间隔没有必要相等，但两种制剂选的时间点必须一致，要求选取的时间点大于3个，而溶出率大于85%的时间点不超过1个，否则f2值增加。

Weibull分布模型法的应用很普遍。其公式为：

   其中：α 为滞后时间，α=0时，说明药物制剂溶出无时间延滞，α＞0时，说明溶出有时间延迟；β为时间的尺度，α、m确定时，β值不确定，曲线零点一样，形状接近，只是在X轴方向上有所压缩或伸展；m称为形状参数，它的值决定了拟合曲线的形状；t为取样时间，Y(t)为t时间药物的累积溶出量；Td和T50分别指药物溶出63.2%和50%所需的时间[13]。

根据溶出曲线相似性评价方法的比较，采用方法相对简便的f2因子法为此次研究体外溶出曲线的方法。

1.6 国内外盐酸二甲双胍片溶出对比

   同一厂家不同批次盐酸二甲双胍片进行溶出度比较。结果显示同一厂家不同批次盐酸二甲双胍片的溶出参数存在显著性差异，但盐酸二甲双胍片的含量溶出度均符合《中国药典》规定[5]。

国产与进口盐酸二甲双胍片在不同介质中的溶出行为比较。采用桨法（转速为50 r/min）、温度（37±5）℃、波长 233 nm 处用紫外分光光度法测定吸光度，测定进口和国产盐酸二甲双胍片在 4 种不同介质（水、pH 1.2、pH 4.0、pH 6.8 缓冲液）中的累积溶出率，结果显示不同pH介质中，国产与进口盐酸二甲双胍片的累积溶出度均不同，其原因可能是国产和进口片剂在处方中使用的辅料种类和比例存在差别[14]。

盐酸二甲双胍为BCS3类药物（高溶解性-低渗透性药物）[15]。日本溶出曲线数据库表明pH对盐酸二甲双胍溶解度的影响很小，基本忽略不计。

影响片剂溶出行为的因素很多，如原料药的溶解性、晶型和粒径；辅料的种类、厂家和型号；制剂处方和生产工艺等[16]。除了这些，溶出装置的准确度也会影响实验结果。因而评价片剂处方的好坏不仅仅是根据溶出度，还要综合分析。

1.7 本课题的研究内容

本课题的研究内容是：

①制备盐酸二甲双胍片：根据片剂处方制备三种盐酸二甲双胍片；

②采用紫外分光光度法测定三种自制盐酸二甲双胍片中盐酸二甲双胍片含量；

③利用紫外分光光度法，测定自制盐酸二甲双胍及原研药在不同溶出介质（水、pH 1.2、pH 4.5、pH 6.8）中不同时间点的体外溶出情况；自制药品与原研药体外溶出曲线进行比较，对自制处方进行优选；并采用f2因子法来比较自制片剂和进口盐酸二甲双胍片体外溶出曲线的相似性，从而对自制药品进行一致性评价。

2 盐酸二甲双胍片处方工艺研究

2.1 实验材料与仪器

表2.1实验材料

实验材料 批号 生产厂家

盐酸二甲双胍 2142306 武汉宏信康精细化工有限公司

HPMC GMS-900626 山东戈麦斯化工有限公司

硬脂酸镁 SJ0037B478468 上海麦克林生化科技有限公司

淀粉 20130522 国药集团化学试剂有限公司

乙醇 120101 广东光华化学厂有限公司

乳糖 2107242 郑州安安康食品化工有限公司

滑石粉 YF-30 长兴中能粉体材料有限公司

表2.2实验仪器

实验仪器 型号 生产厂家

单冲压片机 TDP 上海天祥健台制药机械有限公司

片剂四用测试仪 PJ-3 天津市国铭医药设备有限公司

电热鼓风干燥箱 WG-71 天津市泰斯特仪器有限公司

电子秤 — 上海卓精电子科技有限公司

2.2 实验方法

  盐酸二甲双胍缓释片为双胍类降糖药，将其制成缓释片，有利于病人对其药效的吸收。根据查询的参考文献以及所学的内容，筛选出三种处方工艺，并根据处方制备成盐酸二甲双胍片。